高分综述|GLP-1受体激动剂:心血管获益和作用机制
时间:2023-12-26 10:50:59

2型糖尿病(T2DM)和肥胖患者的心血管风险大大增加。胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂可减轻体重,降低血糖、血压、血脂,改善炎症,这些作用有助于降低心血管事件的发生风险。心血管结局试验(CVOT)已经证实GLP-1受体激动剂降低了T2DM患者主要心血管不良事件的发生率。GLP-1受体激动剂用于射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)和肥胖患者的3期CVOT正在进行中。Nature Reviews Cardiology(最新IF 49.6)发表的一篇综述总结了GLP-1受体激动剂的心血管获益证据以及作用机制。

 

  关键信息:

  • 2型糖尿病患者的心血管结局试验结果表明,GLP-1受体激动剂可降低非致死性心肌梗死、非致死性卒中和心血管死亡风险。

• GLP-1受体激动剂通过降低血糖、血压和血脂、改善炎症、降低体重来降低心血管疾病发病率。

• 新的多重GLP-1受体激动剂在减轻体重方面似乎更有效,但其安全性仍有待于进一步评估。

注:胰高血糖素样肽1(GLP-1)和GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)作用于胰岛细胞、胃排空和中枢神经系统,改善葡萄糖稳态,同时降低食欲和体重,从而降低血压、改善肥胖和炎症。

 

CVOT中的GLP-1受体激动剂

目前已在临床中应用的GLP-1受体激动剂包括艾塞那肽、利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽等。

 

1.2型糖尿病

到目前为止,在糖尿病患者中8种GLP-1受体激动剂均已完成CVOT,其中5种被证明可以降低MACE风险。2016年,LEADER试验结果显示,利拉鲁肽显著降低MACE风险,显著降低心血管死亡风险;此外,利拉鲁肽有降低非致死性心梗的趋势。SUSTAIN-6研究纳入3297名T2DM患者,随机分配接受司美格鲁肽(0.5 mg或1.0 mg,每周一次)或安慰剂治疗2年。与安慰剂组相比,司美格鲁肽组3P-MACE(心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中)发生率降低(6.6% vs 8.9%),非致死性卒中发生率显著降低,非致死性心梗发生率有降低趋势。在Harmony Outcomes试验中,与安慰剂相比,albiglutide显著降低了T2DM合并冠状动脉疾病患者的MACE发生率(7% vs 9%),显著降低了非致死性心梗发生率。REWIND试验纳入9901名T2DM且既往有心血管事件或心血管危险因素的患者,结果显示,与安慰剂相比,度拉糖肽降低了MACE发生率(12.0% vs 13.4%),非致死性卒中发生率显著降低。

 

AMPLITUDE-O试验评估了efpeglenatide用于T2DM患者(约90%患有心血管疾病)的心血管获益。结果表明,在短时间内与安慰剂相比efpeglenatide显著降低了3P-MACE的发生率。无论患者是否接受了SGLT2抑制剂治疗,efpeglenatide均能降低MACE发生率。

注:在心血管结局试验中,GLP-1RA已被证明能够降低T2DM患者患者的主要不良心血管事件(MACE)发生率,包括非致死性心梗、非致死性卒中和心血管死亡。

 

2.肥胖

 

大多数关于GLP-1RA心血管获益的数据是从T2DM患者的研究中获得的。在这些研究中,多数参与者的体重指数(BMI)>28 kg/m²,属于超重或肥胖。利拉鲁肽(3mg qd)和司美格鲁肽(2.4 mg qw)已被批准用于超重伴合并症以及肥胖患者的减重治疗。STEP 1和STEP 4试验中可观察到,司美格鲁肽改善了血压和血脂等心血管危险因素,参与者包括BMI ≥30 kg/m²的患者以及BMI ≥27 kg/m²且伴≥1个体重相关合并症的患者。

 

SELECT心血管结局试验采用随机化、双盲、平行组、安慰剂对照设计,旨在评估合并心血管疾病的超重或肥胖的非糖尿病患者,应用每周一次皮下注射司美格鲁肽2.4 mg对主要不良心血管事件发生率的影响,主要终点为3P-MACE的发生率。研究共纳入17604例年龄≥45岁且BMI≥27kg/m²的符合前述条件的受试者,随机应用司美格鲁肽(每周2.4 mg)或安慰剂治疗,随访时间约5年。结果显示,与安慰剂组相比,司美格鲁肽治疗组患者主要不良心血管事件发生率降低约20%,并且安全性与耐受性良好。

 

GLP-1RA的直接和间接作用

 

GLP-1RA可通过作用于中枢神经系统来降低食欲和体重,改善心血管结局;同时通过减少肝脏脂肪变性间接改善循环脂质状况。除此之外,GLP-1RA在心血管系统中发挥抗炎作用,还可以降低肝脏脂肪变性,降低循环甘油三酯和LDL-C水平。T2DM、肥胖或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者接受司美格鲁肽治疗后甘油三酯、LDL-C和非高密度脂蛋白胆固醇水平降低。其他几种GLP-1RA也可降低餐后血浆甘油三酯和LDL-C水平。在T2DM患者中,对肝脏的影响可能间接有助于GLP-1RA的心脏保护作用。

 

注:GLP-1RA通过作用于中枢神经系统来降低食欲和体重,改善心血管结局;同时通过减少肝脏脂肪变性间接改善循环脂质状况。GLP-1RA对血管具有直接和间接作用,以改善血流,减少动脉粥样硬化;对肾脏具有保护肾功能的作用;对心脏具有预防心肌梗死或限制梗死面积的作用。

 

GLP-1RA在心脑血管疾病及危险因素管理中的作用

 

1.GLP-1RA和高血压

 

GLP-1RA可以提高心率并降低血压,降压效果在高血压患者中更明显。在心血管结局试验中,T2DM患者在标准治疗基础上使用GLP-1RA,血压进一步降低2–3 mmHg。血压的降低与血糖降低和体重减轻无关。在DURATION-1试验中,T2DM患者使用艾塞那肽2mg每周一次,一年后血压水平降低6 mmHg。研究显示,肥胖患者(无T2DM)使用利拉鲁肽(最高3.0 mg qd,持续20周)治疗收缩压降低4.6 mmHg。


小型人体研究汇总分析显示,GLP-1RA已被证明可改善内皮和血管功能参数。GLP-1RA用于T2DM患者的研究中观察到,血压的降低可能有助于心血管结局的改善。


2.GLP-1RA和冠心病

 

长效GLP-1RA降低了MACE发生率,在LEADER、SUSTAIN-6和Harmony Outcomes等心血管结局试验中,GLP-1RA也降低了非致死性心梗的发生率。对8项心血管结局试验的汇总分析也表明,GLP-1RA可使致死性和非致死性心梗发生率降低10%。在大多数心血管结局试验中,使用GLP-1RA治疗≥12个月可产生上述获益,并且可能归因于动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)或心肌改变的延缓,缺血-再灌注损伤和梗死面积减少。

 

心血管结局试验结果提示,GLP-1RA具有抗动脉粥样硬化作用。在一项前瞻性研究中,121名T2DM患者使用利拉鲁肽和二甲双胍治疗18个月,通过彩色多普勒超声评估发现颈动脉内膜-中膜厚度降低,这与甘油三酯循环水平降低有关。GLP-1RA也具有抗炎作用,可能有助于延缓动脉粥样硬化。GLP-1RA对全身代谢的有益作用,包括体重减轻、血糖改善和对胰腺激素谱的有利作用,这些间接有益于减少炎症。

 

与LEADER试验中观察到的非致死性心梗发生率降低的趋势一致,一项纳入92名拟行直接PCI的急性ST段抬高型心肌梗死患者的随机安慰剂对照试验表明,利拉鲁肽的疗效较好。与安慰剂相比,利拉鲁肽组术后3个月LVEF增加4.1%。在90例NSTEMI患者中也观察到了类似的结果,与安慰剂相比,利拉鲁肽组术后3个月LVEF增加4.7%。

 

3.GLP-1RA和卒中


一项纳入8项心血管结局试验的荟萃分析结果显示,GLP-1RA降低了T2DM患者的所有卒中和缺血性卒中发生率,但未降低出血性卒中发生率。


4.GLP-1RA和心力衰竭


一项荟萃分析(不包括FREEDOM试验)结果显示,GLP-1RA可使T2DM患者的心衰住院率降低11%。在LEADER研究扩展分析中,利拉鲁肽降低了已有心衰(NYHA I–III级;18%的患者;HR 0.77)或无心衰(82%的患者;HR 0.92)患者的心血管死亡和心衰住院风险。


临床前研究发现,GLP-1RA在慢性缺血性心衰患者中具有强大的心脏保护作用。未来,有待进一步探究和评估GLP-1RA对HFpEF和HFrEF的影响。

注:在HFpEF中,GLP-1RA可减轻心房增大,减少心外膜脂肪储存;在HFrEF中,GLP-1RA减轻不良左心室重构和心脏炎症,同时增加AMP活化蛋白激酶(AMPK)活性。GLP-1RA介导的作用机制似乎在HFpEF和HFrEF之间共享,包括心肌糖代谢的增加和心肌细胞凋亡的减少。


基于GLP-1RA的新兴疗法

GIP–GLP1R协同激动剂tirzepatide是迄今为止针对2型糖尿病和肥胖研发的最有效的GLP-1药物。正在进行的SURPASS心血管结局试验纳入13,299例年龄>40岁、确诊为ASCVD的2型糖尿病患者,旨在评估tirzepatide和度拉糖肽的安全性。SURMOUNT-MMO试验正在评估tirzepatide用于肥胖患者的心血管安全性。正在研究中的小分子GLP-1RA,如danuglipron、PF-07081532和orforglipron,也正在进行临床开发。

GLP1-胰高血糖素双受体激动剂(如cotadutide, mazdutide和pemvidutide)和胰高血糖素-GLP1-GIP三重激动剂用于代谢紊乱(主要是肥胖和NASH)的研究也在进行中。

 

T2DM合并ASCVD患者该如何应用GLP-1RA?

在合并ASCVD及其高危因素的T2DM患者中,既可单独应用GLP-1RA,也可根据血糖控制需求与其他降糖药物联合起始使用。《胰高血糖素样肽-1受体激动剂防治成人2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病的中国专家共识》推荐,无需考虑患者的HbA1c水平以及是否正在使用二甲双胍,T2DM合并ASCVD患者应起始使用具有明确心血管获益的GLP-1RA(Ⅰ,A);T2DM合并ASCVD高危因素但未确诊ASCVD患者,可考虑应用具有明确心血管获益的GLP-1RA,其中度拉糖肽可用于主要心血管病变的一级预防(Ⅱa,B)。

 

结 语   临床试验、真实世界数据以及作用机制相关的研究,支持T2DM患者使用GLP-1RA预防心血管事件,这类药物在心血管疾病的一级预防方面也很有前景。正在进行的研究将揭示GLP-1RA对HFpEF或外周动脉疾病患者的影响。未来研究或可在无T2DM或肥胖的ASCVD患者中进行探究,以确定GLP-1RA治疗能否改善此类患者的残余心血管风险。


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