从细胞到救命利器,CAR-T细胞疗法点燃R/R B-NHL患者的新希望
时间:2023-12-13 10:25:20

靶向CD19 CAR-T细胞疗法的出现彻底改变了B细胞淋巴瘤的治疗格局。然而,大量侵袭性B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)和滤泡性淋巴瘤(FL)患者在接受自体靶向CD19 CAR-T细胞治疗后仍出现复发或难治,凸显了寻求替代方法以改善患者结局的迫切需求。在2023年第65届美国血液学会(ASH)年会上,全球从事血液肿瘤研究与治疗的专家学者汇聚于此,共同分享和探讨血液肿瘤领域的最新科研成果,哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授亲赴美国圣迭戈ASH会议现场,从会议现场带来了三项关于自体CAR-T细胞治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)的最新研究解读。

该研究是一项正在进行的首项人体I期、单中心、开放标签的临床研究(NCT05370430),旨在评估在B细胞淋巴瘤患者中使用自体PMB-CT01(BAFFRCAR T细胞)的安全性和疗效,研究者报告了前3例患者接受治疗的初步结果。PMB-CT01是一种靶向BAFF-R的自体CAR-T细胞疗法,在剂量递增阶段有3个剂量水平(DL),包括50x106(DL1)、200x106(DL2)和600x106(DL3)CAR-T细胞。淋巴细胞清除方案包括环磷酰胺500 mg/m2/d和氟达拉滨30 mg/m2/d,共3天。研究的主要终点为不良事件的发生率和最大耐受剂量的确定,次要终点包括疾病缓解、微小残留病(MRD)阴性率、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。

 

研究结果

研究共纳入3例患者,所有患者均接受了DL1(50x106)的PMB-CT01治疗。中位年龄56岁(41-75岁),100%为男性。患者1和2患MCL,之前均接受过BTK抑制剂治疗,并且在CD19 CAR-T细胞治疗后疾病进展。2例患者在治疗前均有骨髓受累,分别接受过4线和10线治疗。患者3患富于T细胞/组织细胞B细胞淋巴瘤,既往接受过3线治疗,其淋巴瘤CD19和CD20均为阴性。

 

PMB-CT01的耐受性良好且是有效的(表1)。PMB-CT01输注后,3例患者均仅发生1级细胞因子释放综合征(CRS)。患者1和患者2分别接受2剂托珠单抗和1剂托珠单抗治疗后,所有CRS事件均得到缓解。患者1和患者2也发生了1级免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS),这些ICANS是自限性的,无需药物干预即可缓解。未发现剂量限制性毒性(DLT)。患者2在3个月时出现病毒性肺炎。

 

3例接受治疗的患者均对治疗有效。在CAR-T细胞输注后28天,患者1获得流式细胞术和二代测序(NGS)检测的MRD阴性完全缓解(CR),患者2获得流式细胞术检测的MRD阴性CR,患者3获得流式细胞术检测的部分缓解(PR),总缓解率(ORR)为100%。患者1和患者2的最佳缓解为CR,患者3在3个月时达到CR。患者1的缓解持续时间(DOR)为13个月+,患者2的DOR为8个月+,患者3的DOR为6个月+。

 

全部3例患者均观察到稳健的CAR-T细胞扩增,在第12天(患者1)和第14天(患者2和3)达到扩增峰值(2.1×106-8.9×106拷贝/毫升血液)。

 

PMB-CT01具有较高的多功能强度指数(PSI)。

 

研究结论

PMB-CT01(BAFFRCAR T细胞)在DL1的治疗是安全的,并且在预后不良的患者中显示出强大的抗淋巴瘤活性,ORR为100%(3例CR),缓解与高水平的CAR-T细胞扩增峰值和CAR产品的高PSl相关。CRS和ICANS均为1级且可逆。

 

MB-106是一种具有4-1BB和CD28共刺激结构域的全人源第三代靶向CD20 CAR-T产品,在一项单中心试验(NCT03277729)中,接受剂量≥3.3x106 CAR-T细胞/kg MB-106治疗的FL患者获得了较高的ORR(100%)和CR率(91%)。本研究试图在多中心试验中评估MB-106的疗效和安全性。该研究是一项I/II期、开放标签、多中心研究,采用3+3剂量递增设计,在表达CD20的复发/难治性(R/R)B-NHL患者中进行。允许患者接受过靶向CD19 CAR-T治疗。淋巴细胞清除(环磷酰胺300 mg/m2/d和氟达拉滨30 mg/m2/d,共3天)后,将MB-106按照以下两种DL之一给予患者:3.3×106细胞/kg(DL1)和1.0×107细胞/kg(DL2)。如果机构允许,MB-106将在门诊输注,每个剂量水平队列的第1例患者除外(过夜观察)。DLT监测持续至第28天。在第28天和后续随访时评估治疗缓解情况,研究者报告了最佳总体缓解情况。

 

研究结果

研究共纳入9例患者,患者的基线特征如表2所示。8例惰性NHL患者(5例FL,3例华氏巨球蛋白血症[WM])接受了DL1的MB-106治疗。此外,1例毛细胞白血病变异型(HCL-v)患者在FDA批准后,接受了DL1的治疗(不符合放行标准的药品)。这9例患者既往接受过中位4(1-9)线治疗。高危特征包括一线治疗后24个月内疾病进展(POD24,n=1)、既往接受过自体造血干细胞移植(n=1)和既往接受过靶向CD19 CAR-T治疗(n=2)。

MB-106的疗效如表3所示。5例FL患者经PET-CT和骨髓活检均获得CR,包括既往接受过靶向CD19 CAR-T治疗的FL患者。1例WM患者既往接受过包括自体造血干细胞移植在内的9种治疗,疾病负担较重,获得了非常好的部分缓解(VGPR),PET-CT提示完全代谢缓解,骨髓淋巴瘤形态学清除,IgM副蛋白消失。既往依赖输血的HCL-v患者疾病持续稳定,骨髓内病变减少,并在6个月时达到完全不依赖输血。

 

MB-106的安全性如表4、5所示。DL1未观察到DLT。5例患者发生了1级CRS,未发生ICANS,无相关严重不良事件(SAE)报告。未预防性给予托珠单抗或地塞米松治疗。尽管未预防性使用G-CSF,但到目前为止未出现长期(淋巴细胞耗竭后>28天)的中性粒细胞减少。

 所有患者均出现MB-106扩增,峰值出现在输注后7-14天。CAR-T细胞在6个月时仍持续存在。

 

研究结论

第三代靶向CD20 CAR-T MB-106能使R/R惰性B-NHL患者获得包括CR在内的缓解,CAR-T细胞持续存在,尽管未预防性使用托珠单抗或地塞米松,MB-106在惰性NHL患者中仍具有可耐受的安全性,未发生3级或4级CRS,也未发生任何级别的ICANS。在这项多中心试验和最初的单中心试验中,在既往接受过靶向CD19 CAR-T治疗的患者中均观察到CR。本研究允许门诊给药,并且发现这是可行的。虽然纳入的患者数量较少,无法得出任何明确的结论,但在两个剂量水平之间,未观察到明显的安全性或疗效差异。

 

AT101是一种具有4-1BB共刺激域的自体靶向CD19 CAR-T产品,该产品使用了h1218抗体,该抗体对CD19的膜近端表位(氨基酸T51、S53、E55、K59和K63)具有特异性。鉴于其有前景的临床前研究结果,研究者在一项针对组织学确诊的R/R B-NHL患者的首项人体、多中心、I/II期剂量递增临床试验(NCT05338931)中评估了AT101的疗效。在I期研究中,患者接受了单次静脉输注AT101(第0天),基于标准3+3设计,分为3个DL:DL1(0.2×106细胞/kg)、DL2(1.0×106细胞/kg)和DL3(5.0×106细胞/kg)。所有患者在第-4、-3和-2天接受了静脉注射氟达拉滨(250 mg/m2)和环磷酰胺(25 mg/m2)的淋巴细胞清除方案。研究的主要目的是确定AT101的最大耐受剂量,次要目的是评估AT101的药代动力学和初步疗效。

 

研究结果

在2023年9月27日数据截止时,12例患者(中位年龄62.5岁[范围39-84岁];弥漫性大B细胞淋巴瘤[DLBCL,n=7,58.3%]、FL[n=3,25.0%]、MCL[n=1,8.3%]和边缘区淋巴瘤[MZL,n=1,8.3%])接受了AT101。既往接受过2线治疗的患者为5例(41.7%),既往接受过≥3线治疗的患者为7例(58.3%),既往未接受过细胞治疗。5例(41.7%)既往接受过自体造血干细胞移植,2例(16.7%)为难治性疾病,2例(16.7%)接受了桥接治疗。

 

3例患者发生了1/2级CRS,1例患者发生了≥3级CRS,2例患者发生了1/2级ICANS,1例患者发生了≥3级ICANS。

 AT101的不良反应患者可耐受,AT101在DL1和DL2表现出良好的疗效。

研究结论

AT101在R/R B-NHL患者中耐受性良好,不良反应有限且可控,显示出可观的疗效。AT101在DL1和DL2的CR率分别为50.0%和100%,ORR分别为83.3%和100%。这些结果支持在计划的II期扩展队列中对AT101进行评估。


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